如何治疗不孕不育？

　　不孕不育是现代社会年轻夫妇经常会遇到的问题。引发不孕不育的原因有很多，其中既包括遗传性的因素，也包括环境因素。生活习惯的改变也会导致不孕不育的发生。为了解决这一问题，研究者们也进行了大量的工作。针对近期不孕不育相关领域的研究进展，进行简要盘点，希望读者朋友们能够喜欢。

　　1. Science：新技术可解决遗传性不育问题

　　Doi. science.sciencemag.org/lookup/ … 1126/science.aam9046

　　最近，科学家们发明了一种能够帮助存在遗传不育症状的小鼠生产健康后代的方法，这一技术对于治疗人类遗传性不育症提供了希望。

　　众所周知，我们的性别是由X染色体与Y染色体决定的，通常情况下，女性具有两条X染色体，而男性具有一条X与一条Y染色体，但在罕见情形下也会出现男孩子存在多余一条X或一条Y染色体的情况。含有三条性染色体的人由于难以形成成熟的精子，因此无法生育。

　　在最近一项发表在《Science》杂志上的一篇文章中，来自Francis Crick研究所的研究者们发现能够移除多余染色体，从而帮助生育的方法。如果这一发现能够适用于人体水平，那么将会对患有Klinefelter综合征（XXY）以及双Y征（XYY）的患者提供生育子女的希望。

　　这一发现是由来自京都大学的研究者们合作完成的。

　　研究者们首先分离了XXY小鼠以及XYY小鼠耳部的一部分组织，进而收集得到了其中的成纤维细胞。通过体外诱导使其回到干细胞状态。在这一过程中，作者们发现一部分细胞失去了其中的一条性染色体。利用已有的方法，他们利用特殊的化学信号指导这些干细胞分化形成生殖细胞，当注入患病雄鼠的睾丸组织中后，它们能够形成成熟的精子，并且能够成功地得到健康的、可育的后代。

　　此外，在初步的试验中，作者同样发现Klinefelter征患者体内分离到的成纤维细胞在诱导回到干细胞状态时也会丢失一条性染色体。

　　当然，这一研究离最终的临床应用还有一段距离，而且这种方式会导致受体小鼠出现肿瘤的生长。因此，如何降低肿瘤形成的风险以及试管试验的方式产生成熟的精子是他们将继续努力的方向。

　　2. Cell Metab：治疗男性不育？从线粒体入手！

　　DOI： 10.1016/j.cmet.2017.07.003

　　男性的不育症状可能是由线粒体中的DNA突变导致的。对此，Max Planck研究所的科学家们通过提高线粒体中的整体DNA的水平，成功地恢复存在不育症状小鼠的睾丸功能以及精细胞的质量。

　　全球范围内大概有9%的男性与女性存在无法生育的问题。其中有40%-50%是由于男性不育导致的。而男性的不育症状的原因也有很多，其中之一便是线粒体DNA的突变。众所周知，线粒体是细胞中微型的能量工厂，具有自己独立的基因，即线粒体DNA（mtDNA）。存在mtDNA高度突变的小鼠会出现不育的症状，其有活力的精子数量相比健康小鼠也明显较少。

　　来自Max Planck研究所的科学家Min Jiang以及她的同事们对这些患病的小鼠进行了深入的研究，并且找到了一种能够克服mtDNA突变造成的小鼠不育症状的方法。"我们人为地提高了小鼠睾丸细胞线粒体的DNA的含量，即在没有改变突变的mtDNA的水平的前提下增加了非突变mtDNA的含量。这种手段能够有效恢复线粒体能量产生的能力以及提高精细胞的活力" Jiang这样解释。

　　下一步，研究者们希望着手筛选可能的药物，进而能够促进睾丸细胞中mtDNA的含量的上升。"我们希望能够找到一种有效的治疗手段，能够缓解甚至治愈因线粒体DNA突变而引发的患有不育症的男性患者"，Jiang这样说道。

　　3. NEJM："百年技术"或可治愈不孕不育！

　　DOI： 10.1056/NEJMoa1612337

　　现代社会有许多夫妇饱受不孕不育的苦恼，而最近一项研究表明一种古老的药物或许可以解决这一难题。

　　几十年来，医生们已经慢慢清楚：对于因一些莫名的原因无法生育的女性来说，在接受了常规的子宫医疗检测之后，能够提高成功怀孕的几率。最近一项大型的临床研究结果表明，这一效应要归功于"碘油"，即用于检测的一类常规试剂。该发现能够给许多夫妻带来希望，他们因此不再需要接受昂贵的IVF手术。

　　子宫输卵管造影术（HSGs）是一种常见的用于加测女性子宫以及输卵管的X-射线成像手段，为了使造影的图像更加清晰，放射学家们会在其中填充一些物质，用于"充满"这些空间。

　　HSGs在20世纪早期就已经开始应用，而当时用于填充的介质就是"碘油"（一种特制的罂粟籽油）。如今，我们更多地会使用水溶性的介质。

　　HSG有很多的用途，其中最常见的就是用于检测不孕不育症状。（即在经历一年以上的无保护性行为之后还无法受孕）。

　　医生们逐渐发现，一些不孕的女性在接受了HSG检测之后莫名其妙地能够成功怀孕。因此，他们希望了解其中的原因。他们猜想了很多可能，包括填充物的特性以及填充过程的刺激等等，但并没有具体的结论。2005年的一篇综述文章称HSG过程中使用到的碘油或许是其中的关键，但并没与给出确切的答案。

　　在这一研究中，作者们比较了以碘油为填充介质或以水溶性试剂作为填充介质的HSG检测对于提高女性受孕几率的影响。该研究囊括了1119名患有不孕症状的女性。结果表明，接受了以碘油为填充物的HSG检测之后，有39.7的女性能够成功怀孕，而对照组仅有29.1%能够成功怀孕。

　　根据作者们的说法，这一结果十分有意义，原因在于HSG是一种比IVF要便宜的多的医疗操作。而如果能够证明其中的碘油是使女性受孕的关键的话，这一成本还会更低。

　　相关结果发表在《The New England Journal of Medicine》杂志上。

　　4. 男性不育竟然有如此大的危害！

　　男性群体中有十分之一存在精子质量低下的困扰，这一症状会进一步引发生育问题。此外，这部分男性群体患睾丸癌的风险相对较高。另一方面，即使他们没有患睾丸癌，精子质量低下的男性相比正常男性的寿命也明显较短。

　　面临生育问题的夫妻经常会去不孕不育专科接受治疗。而这些临床机构往往会重点强调患者是否接受辅助生育，具体选择哪种辅助生育方式。在大多数情况下，辅助生育都会产生很好的结果，看上去好像问题得到了解决。然而，事实上不育症仅仅是男性其它严重疾病的早期症状，而医疗机构并没有引起足够的重视。

　　睾丸癌是一类十分容易诊断的癌症类型，在接受生育治疗的过程中，简单的超声诊断就能够检测到睾丸癌的早期形态，这会将癌症扼杀在摇篮里。统计表明，如果能够及时诊断，95%的睾丸癌能够被治愈，但不幸的是，在生育治疗过程中，医生们很少会对患者进行搞完超声诊断，他们的重点往往在研究精子的数量以及辅助生育的方式选择上。

　　此外，睾丸癌并不是唯一影响不育男性健康的疾病。其它一些严重的健康问题，例如代谢综合征，II型糖尿病、骨质疏松等等都是常见的问题。这些疾病本可以得到治疗，但如果治疗不及时则会导致过早的死亡。

　　来自Lund大学的研究者们通过调查男性生育问题与其导致的严重疾病风险之间的相关性，发现睾酮的水平可能是引发后续疾病发生的潜在因素。数据显示，30%精子质量低下的男性其体内的睾酮水平明显低于其它男性。激素水平异常则是糖尿病与骨密度下降的前兆。

　　尽管靶向睾酮的治疗不见得是最好的方法，但这一发现使得我们对于男性高发疾病的诊断有了可能，通过改变生活习惯，例如减肥或戒烟等方式，能够帮助降低患II型糖尿病、心血管疾病或骨质疏松症的风险。

　　5. Science子刊：利用智能手机自动化诊断男性不育，准确率高达98%

　　doi：10.1126/scitranslmed.aai7863

　　全世界有4.5千万多对夫妻努力解决不育不孕，但是当前诊断男性不育的标准方法是昂贵的，费力的，而且需要在临床环境中进行测试。文化歧视和社会歧视，以及在资源有限的国家中测试方法的缺乏，可能阻止男性接受不育评估。如今，在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院（BHW）和麻省总医院（MGH）的研究人员着手开发出一种可在家进行的诊断方法：利用一种基于智能手机的分析仪，这种测试方法能够被用来测量精液质量。他们指出这种基于智能手机的精液分析仪能够依据精子浓度和活力策略鉴定出异常的精液样品，准确率大约为98%。相关研究结果发表在2017年3月22日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为"An automated smartphone-based diagnostic assay for point-of-care semen analysis"。

　　论文通信作者、布莱根妇女医院肾内科研究员Hadi Shafiee博士说，"我们想要找出一种方法使得男性不育测试像家庭怀孕测试那样简单和负担得起。在医院房间中，男性必须提供精液样品，在那里，他们经常经历紧张、尴尬、悲观和沮丧。当前的临床测试是在实验室开展的，耗时的和凭经验的。这种新的测试方法是低成本的、定量的、高度准确的，而且能够在不到5秒内分析未稀释的未清洗的精液样品的视频。"

　　这种分析仪由一种光学附件和一种一次性微芯片组成。这种附件能够连接到一台智能手机上。精液样品能够被装载在这种微芯片上。这种微芯片具有一个毛细管尖端和一个橡胶球，被用来简单地和无需动力地处理精液样品。Shafiee和他的团队也设计出一种用户友好的智能手机应用程序和一种微型称重计。这种应用程序指导用户完成每个测试步骤。这种微型称重计无线地连接到智能手机上来测量精子总数。

　　为了评估这种分析仪，Shafiee团队在MGH生殖中心收集和研究了350种临床精液样品。整体而言，这种基于智能手机的分析仪能够基于世界卫生组织（WHO）制定的精子浓度和活力标准检测异常的精液样品（精子浓度<1.5万个精子/ml和/或精子活力<40%），检测准确性为98%。该团队也评估了接受培训的和未接受培训的用户如何好地利用这种基于智能手机的分析仪开展测试。

　　论文共同作者、MGH生殖中心主任John Petrozza博士说，"将即时精子测试带给用户或具有有限资源的卫生机构会真正引发医学变革。40%以上的不育不孕夫妻因精子异常而很难怀孕。这种测试方法将使得他们更快地和更好地治疗生育治疗。通过与Shafiee博士和他的实验室合作和利用我们在MGH的临床生育技能，我们真正地能够开发出一种将有利于很多人的产品。"

　　Shafiee团队预计这种技术具有很多应用。除了试图怀孕的夫妻在家进行男性不育测试之外，这种分析仪也能够被已接受输精管切除术的男性使用。通常而言，男性必须在接受这种外科手术几个月后去访问泌尿科医生，以便确保这种手术取得成功；这种新的测试方法可能允许他们在家进行测试。这种测试方法也被动物培育者用来验证精液样品的生殖力。除了精液分析之外，这种分析仪也能够被用来测试血液样品和唾液样品。Shafiee期待在不久的未来探究这些应用。

　　这种基于智能手机的精液分析仪当前处于原型阶段。Shafiee团队计划开展更多的测试，然后申请美国FDA批准。

　　6. 不孕不育治疗失败后会增加患心血管疾病的几率

　　根据最近发表在《CMAJ》杂志上的一篇文章，不孕不育症女性患者在接受相关治疗后如果没有成功怀孕的话，那么她们得长期的心血管疾病的风险就会明显高于成功怀孕的女性。

　　"我们发现有三分之二的女性患者在接受了不孕不育手术之后仍旧无法怀孕，这些女性日后将会面临较高的心血管疾病风险，尤其是中风以及心脏衰竭等等"，该文章的首席作者，来自ICES的科学家Jacob Udell博士说道。不过，该研究并没有分析生育治疗对于长期健康的影响尤其是对于治疗效果不佳的女性患者来说。

　　该研究分析了从1993年四月到2011年三月之间28442名50岁以下的，接受了生育治疗的不孕不育症女性患者的数据，之后又进一步对这些女性进行了为期四年的追踪调查。在这些接受了治疗的女性患者中，有三分之一的女性患者（9349人）在一年之内成功生育了宝宝，但是还有三分之二最终无法成功怀孕。

　　结果显示，生育治疗的失败会导致患心血管疾病的风险提高19%，尤其是心脏衰竭。然而，研究者们强调其中的绝对风险其实也并不算太高：即使治疗失败，其患心血管疾病的风险也仅仅为千分之六，而治疗成功的女性患者其日后患心血管疾病的风险也已经达到了千分之六。

　　这些女性患者接受治疗时的平均年龄为35岁，其中83%（23735人）此前并没有生育经历，平均的怀孕周期为三次。

　　根据这些研究结果，研究者们认为生育疗法的成功率能够一定程度上预测未来的心血管疾病的发生风险。因此我们还是要多加注意。

　　7. Hum Reprod：你知道哪些活动会造成男性不育么？

　　doi：10.1093/humrep/dew265

　　一项最新研究表明男性也许并不清楚可能导致不孕不育的危险因素，这项最新调查发现：关于可能会减少男性精子数量并导致不孕不育的活动或疾病，加拿大男性仅知道其中一半。

　　他们发现，男性更可能知道癌症、吸烟及使用类固醇会导致不孕不育，但是他们通常不知道肥胖、骑自行车、频繁使用笔记本电脑也可能导致不孕不育，而且这种知识限制与年龄、受教育水平及收入水平没有关系。

　　"男性通常不会进行身体健康咨询，因此他们很可能不了解不孕不育的风险因素。"这项研究的领导者Phyllis Zelkowit说道，她是麦吉尔大学精神病学副教授及犹太总医院精神病学科主任。他们发现参与调查的男性有三分之一担心他们的生育能力，有接近60%的人想了解更多。

　　"不孕不育会对人造成毁灭性打击，男性无法生育孩子会造成严重的精神病学影响：可能导致抑郁，对他们的社会关系也会造成严重影响。"Zelkowitz在学校的新闻发布会上解释道。

　　研究人员建议男性在年轻时代就应该学习关于生育的知识，这样他们就可以采取措施保护自己的生育能力。

　　这项研究最近发表在《Human Reproduction》上。

　　8. Cell Stem Cell：新技术或可加倍不孕不育症疗法的成功率

　　doi：10.1016/j.stem.2016.10.001

　　近日，一项发表于国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中，来自美国俄勒冈健康与科学大学和索尔克研究所的研究人员通过研究开发了一种新技术，该技术或许能够帮助治疗不孕不育或严重的线粒体疾病；文章中，研究者指出，他们能够利用正常情况下被浪费掉的遗传物质进行人类卵细胞和卵母细胞的再生，而卵母细胞是胚胎诞生的细胞起源。

　　这种DNA（遗传物质）来自于卵细胞中所形成的的极体，其包含有雌性卵细胞细胞核相同的遗传物质，截止到目前为止，研究者从未利用极体来产生功能性的人类卵细胞用作不孕症治疗，本文研究中，研究者就成功地将女性机体中发育卵母细胞中的极体移植到了去除细胞核的供体机体的卵母细胞细胞质中；尽管当前这种技术未来很多年之后或许才会进入到临床试验，但其对于高龄产妇或许具有一定的意义，最近一项调查显示，在美国女性首次成为母亲的平均年龄从1970年的21.4岁增加到了2006年的25.0岁。

　　研究者Shoukhrat Mitalipov博士指出，我们都知道随着女性年龄增长其生育能力就会下降，而我们所开发的方法或许能够潜在加倍女性机体中卵细胞的数量，尽管目前我们仅有可能在很有限的一部分细胞中进行检测，但从表观遗传学角度来讲，这种由胚胎细胞衍生的极体的质量看起来还是非常有潜力的。通过对极体进行恢复时期能够简单地"萌芽"形成发育的卵母细胞，研究者们就能够通过核转移来形成和母体相关的额外的遗传性卵细胞，当卵细胞同精子成功融合后，新型的卵母细胞就会发育成为有活力的胚胎。

　　Hong Ma博士认为，正常情况下在卵细胞发育期间，极体会分裂并且消失，而如今我们对极体进行了再回收利用，我们希望利用这种方法能够加倍患者机体的卵细胞数量以便更好地进行体外受精疗法。这项研究中研究者首次深入调查了人类细胞中极体的活性，同时也阐明了极体能够作为一种新型的遗传物质来源来用作不孕症疗法的开发。

　　此前研究中，研究者开发了一种线粒体替代疗法，该疗法能够将患者的卵核（或纺锤体）移植到去除原始细胞核的健康供体卵细胞中，同时研究者还证实了这种纺锤体转移技术在猕猴机体中的效果。

　　9. MBC：突破！科学家阐明关键基因在男性不育症中的重要角色

　　最近，一项刊登于国际杂志Molecular Biology of the Cell上的研究报告中，来自美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员在男性不育症研究领域取得了新突破，他们阐明了一种特殊基因在精子鞭毛形成过程中扮演的重要角色，精子鞭毛是推动精子运动的附加物。

　　研究者表示，在这篇题为"Intraflagellar Transport Protein IFT20 is Essential for Male Fertility and Spermiogenesis in Mice"的研究报告中，我们揭示了鞭毛运输蛋白IFT20在雄性精子形成过程中所扮演的角色，同时还研究了对精子鞭毛形成重要的基因以及雄性生育力。研究者指出，精子如果没有鞭毛就不能运动。

　　Zhibing Zhang博士指出，研究表明，IFT20蛋白对于雄性小鼠的生育力以及精子形成非常重要，而且该蛋白的主要功能就是为精子鞭毛形成来运输蛋白货物。当然研究中研究者还揭开了男性不育的新型遗传因素。在人类中，男性不育占到了所有不育症的40%至50%，而且其影响着大约7%的男性健康，很多不同的医疗条件和其它状况都会引发生育问题，但引发男性不育最常见的问题就是影响男性睾丸发挥作用的问题，很多病因研究者并不清楚，这种问题占到了50%左右的患者，而且遗传因素或许是主要的原因所在。

　　目前存在两种类型的纤毛：可动纤毛和初级纤毛，可动纤毛在精子、气管上皮细胞以及大脑脑室中广泛存在，其主要的功能就是负责运动；而初级纤毛则主要存在于几乎所有的哺乳动物细胞表面，纤毛在这些细胞中的功能就是作为传感器发挥作用，而且在初级纤毛中还存在多种的信号通路。

　　鞭毛内运输(intraflagellar transport，IFT)对于纤毛的发育非常重要，纤毛的缺失会导致发育障碍、糖尿病和癌症的出现，目前大约有20种IFT基因，这些基因非常重要以至于如果其在小鼠中被干扰突变的话，就会导致小鼠在成年前发生死亡，如今研究者已经在初级纤毛中研究了IFT基因的功能，但关于可动纤毛却很少有研究进行；尽管在任何哺乳动物细胞中，精子都有着最长的能动纤毛，但目前由于胚胎死亡，几乎没有关于雄性精子细胞发育的相关研究在进行，因此本文中研究者或将成为世界上首个利用条件基因敲除小鼠来阐明IFT基因关键作用的研究团队。

　　10. 大麻素受体可能是治疗男性不育的关键

　　doi：10.1096/fj.15-279034

　　在The FASEB Journal四月刊登的一项研究中，科学家们发现一种叫做"CB2"的大麻素受体能够帮助调节精子的生成。这不仅证明大麻素会影响男性生殖，还为治疗男性不育提供了一种治疗策略。

　　来自意大利罗马第二大学的Paola Grimaldi博士参与了这项工作，他表示："这项研究的一个重点内容就是探索改善男性生殖能力的方法。目前全世界大约15%的家庭存在不孕不育的问题，而男性方面的因素占到20%～70%。"

　　在这项研究中，Grimaldi和他的同事们用不同物质处理三组小鼠，进行了14到21天观察。第一组小鼠接受了CB2受体的特异性激活剂处理，第二组小鼠接受了CB2受体的特异性抑制剂处理，第三组小鼠只接受了生理盐水处理，作为对照组。

　　研究人员发现接受CB2受体激活剂处理的小鼠精子发生过程加快，而接受抑制剂处理的小鼠该过程的发生变慢。这表明CB2激活的精确平衡对于精子发生过程是非常重要的。

　　The FASEB Journal的总编辑Thoru Pederson表示："这篇文章证明内源性大麻素能够为精子发生过程提供一些获益，因此用化学激动剂进一步刺激精子发生过程或许可以成为治疗男性不育的一种新的手段。"这对于那些因为男性因素而无法生育的家庭来说无疑是一个绝好的消息。

　　该研究目前还处于动物试验阶段，并且内源性大麻素还在其他生理过程中发挥作用，因此如何将动物试验结果转化到人类，又如何在治疗过程中规避内源性大麻素对其他生理过程的影响仍然值得关注。